Titolo dello studio: Distrofia muscolare di Duchenne: studio in doppio cieco randomizzato per trovare il regime ottimale di steroidi
Titolo abbreviato: FOR DMD
Numero EudraCT: 2010-023744-33
Disegno dello Studio:
Si tratta di uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, , in cui vengono confrontati tre regimi di corticosteroidi di ampio uso nella distrofia di Duchenne per una durata di 36-60 mesi di trattamento secondo il seguente schema:
• Prednisone tutti i giorni (0,75 mg / kg / die)
• Prednisone intermittente (0,75 mg / kg / die, 10 giorni di trattamento, 10 giorni di sospensione)
• deflazacort tutti i giorni (0,9 mg / kg / giorno).
Il presente studio affronta questioni sorte nel contesto di precedenti studi controllati con l’utilizzo di corticosteroidi nella DMD condotti dal gruppo collaborativo CIDD (Collaborative Investigation of Duchenne Dystrophy)
Il protocollo di studio comprende regimi standardizzati per la prevenzione e trattamento degli effetti collaterali prevedibili dei farmaci corticosteroidi, come pure gli standard di cura per la gestione generale della DMD.
Lo studio affronta direttamente il caos attuale negli schemi di trattamento prescritti e i risultati avranno un impatto diretto sulla gestione attuale e futura dei ragazzi con DMD in tutto il mondo, fornendo la base concreta per una razionale pratica clinica.
I risultati della sperimentazione consentiranno la generazione di linee guida chiare e specifiche basate sulle evidenze per il trattamento dei pazienti.
Obiettivo primario studio: L’obiettivo primario è confrontare i 3 regimi di corticosteroidi comunemente usati relativamente all’efficacia valutata attraverso la misura di valutazioni funzionali e la soddisfazione dei soggetti/genitori riguardo al trattamento.
La variabile primaria di outcome è una misura multivariata a 3 dimensioni che comprende il tempo necessario per alzarsi da terra e la capacità vitale forzata (misure funzionali) e la soddisfazione globale del trattamento (misura di soddisfazione).
Obiettivi secondari dello studio: Obiettivi secondari dello studio sono confrontare i tre regimi di corticosteroidi relativamente a:
- tollerabilità (intesa come capacità di rimanere nel dosaggio assegnato, capacità di completare il trial senza cambiamenti del regime assegnato e completamento globale del trial;)
- eventi avversi e sicurezza; gli elementi su cui verrà posta particolare attenzione sono: cambiamenti nel comportamento, fratture, catarratte, aspetto Cushingoide, sintomi gastro-intestinali, glicosuria, ipertensione, immunosoprressione, rallentamento della crescita (in altezza), alterazioni a carico della pelle, aumento di peso eccessivo, risultati anomali nelle ecocardiografie
- outcome funzionali secondari (cammino temporizzato a 10 metri, cammino temporizzato a 6 minuti, punteggio totale della scala North Star Ambulatory Assessment, valutazione della massa magra tramite scansione DXA,) e outcome per le e pietre miliari della malattia (quali il tempo per la perdita della deambulazione, della capacità di alzarsi da sdraiato, di alzarsi dalla sedia etc.);
- qualità della vita tramite il questionario Peds-QoL
- funzione cardiaca.
Popolazione dello studio e arruolamento:
Saranno eleggibili i soggetti con diagnosi confermata di DMD (definita come evidenza di segni clinici compatibili con DMD e mutazione confermata nel gene della distrofina (delezione o duplicazione o mutazione puntiforme), età di almeno 4 anni ed inferiore ad 8 anni, capacità di alzarsi da solo da terra, volontà e capacità del genitore o tutore legale di dare il consenso informato; volontà e capacità di rispettare le visite programmate, nonché capacità di mantenere misure riproducibili di FVC.
Criteri di esclusione: rilevante insufficienza renale o epatica in anamnesi, immunosoppressione o altre controindicazioni alla terapia corticosteroidea; storia di infezioni croniche sistemiche fungine o virali, diabete mellito, ipercalciuria idiopatica; la mancanza di immunità alla varicella e il rifiuto di sottoporsi a vaccinazione; evidenza di cardiomiopatia sintomatica; allergia/sensibilità ai farmaci dello studio o alle loro formulazioni, trattamento in corso o precedente con corticosteroidi o ad altri trattamenti immunosoppressivi per la DMD o di altro tipo di indicazioni ricorrenti, incapacità di assumere le compresse, gravi problemi comportamentali, tra cui l’autismo; condizioni mediche precedenti o in corso, anamnesi, riscontri fisici o anomalie di laboratorio che potrebbero compromettere la sicurezza o compromettere la valutazione dei risultati dello studio; peso inferiore a 13 kg; esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale, attualmente o nei 3 mesi prima di iniziare il trattamento in studio.
Alla visita preliminare di screening il genitore (o il rappresentante legale) e il bambino (a discrezione del genitore) avranno l’opportunità di discutere lo studio con il personale dello studio e di ottenere le risposte alle loro domande. Solo dopo che tutti i dubbi e le domande siano state adeguatamente affrontate e prima di procedere con qualsiasi procedura dello studio, verrà richiesto il consenso informato; se in grado, anche al bambino verrà richiesto l’assenso, se possibile anche per iscritto.
Si prevede che la fase di screening duri da 1 a non più di tre mesi. Al termine della fase di screening, in caso di eleggibilità del paziente lo sperimentatore procederà con la randomizzazione attraverso un sistema via web.
Farmaci e Durata del Trattamento:
Nella sperimentazione verranno randomizzati 300 bambini (100 per ogni gruppo) di età compresa tra 4-7 anni per ricevere uno dei tre schemi di trattamento previsti. Tutti i bambini completeranno un periodo minimo di trattamento di 3 anni (36 mesi). Tutti i bambini che entrano nello studio rimarranno in trattamento fino a quando l’ultimo bambino arruolato completa i 36 mesi di trattamento dello studio. Considerato un periodo di arruolamento di 2 anni (24 mesi) il trattamento può durare fino a 60 mesi per coloro che sono stati arruolati per primi.
Sono previste visite ogni 3 mesi per i primi sei mesi di trattamento e quindi ogni 6 mesi fino a completamento dello studio (36-60 mesi). Sono inoltre previsti contatti telefonici nei mesi in cui non è prevista la visita, mensilmente per i primi 6 mesi e quindi trimestralmente.
Poiché Prednisone e Deflazacort in commercio differiscono tra di loro nell’aspetto e la loro utilizzazione impedirebbe il mantenimento del cieco rispetto al trattamento assegnato per i soggetti, per i genitori e per i medici, per ottenere il doppio cieco una società di forniture per studi clinici (Catalent) produrrà compresse identiche di prednisone, deflazacort e il placebo necessario per mantenere il cieco nei 10 giorni di periodo di sospensione, per il regime di prednisone intermittente. Tutto il farmaco sarà in forma di compresse per somministrazione orale.
Il farmaco in studio sarà fornito in astucci contenenti 20 giorni di trattamento con 2-6 compresse al giorno (ossia un totale di 40 – 120 compresse), a seconda della fascia di peso, in confezioni blister. I gruppi di dose in base alla fascia di peso del bambino per i diversi regimi di steroidi sarà il seguente:
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Gruppo
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Intervallo di peso
in kg |
Peso utilizzato per il calcolo della dose per kg
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Dose in mg sulla base di 0.75mg/kg Prednisone |
Numero di compresse di Prednisone (5 mg)
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Dose in mg sulla bae di 0.9mg/kg Deflazacort
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Numero di compresse di Deflazacort (6 mg)
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| A | 13-19.9 | 13.33kg | 10mg | 2 | 12mg | 2 |
| B | 20-25.9 | 20.00kg | 15mg | 3 | 18mg | 3 |
| C | 26-32.9 | 26.67kg | 20mg | 4 | 24mg | 4 |
| D | 33-39.9 | 33.33kg | 25mg | 5 | 30mg | 5 |
| E | 40+ | 40.00kg | 30mg | 6 | 36mg | 6 |
Ogni astuccio sarà opportunamente etichettato; gli astucci saranno raccolti in cartoni contenenti o 7 o 12 astucci.
Criteri per l’interruzione del trattamento e/o dello studio
Il principale criterio per l’interruzione del trattamento è il verificarsi di significativi eventi avversi persistenti anche dopo le modifiche di dose previste dal protocollo. L’interruzione del trattamento non deve avvenire improvvisamente ed il protocollo prevede le procedure per una riduzione graduale al fine di evitare il rischio di una insufficienza renale.
In caso di interruzione del trattamento per evento avverso ai pazienti verrà chiesto di continuare ad effettuare le visite di controllo fino alla fine dello studio.
Inoltre lo studio potrà essere interrotto per ritiro del consenso del soggetto, per decisione dello sperimentatore se lo ritiene necessario nell’interesse del soggetto o per non compliance al trattamento, alle procedure dello studio o alle visite programmate, laddove questa non compliance metta a rischio la sicurezza del soggetto.
Aspetti statistici e dimensione del campione:
L’outcome primario è un esito tridimensionale (multivariato) composto dalle seguenti tre componenti (1) logaritmo del tempo necessario per alzarsi da sdraiato, (2) capacità vitale forzata, e (3) soddisfazione globale soggetto/genitore del trattamento, misurato attraverso il Questionario di Soddisfazione del trattamento. Di ogni componente si utilizzerà la media ottenuta da tutti i valori raccolti nelle visite di follow-up post-basale fino al Mese 36.
Variabili di outcome secondari includeranno tollerabilità del regime assegnato, il profilo degli eventi avversi, esiti funzionali secondari tra cui il test del cammino in 6 minuti, la qualità della vita, e la funzionalità cardiaca.
L’analisi statistica principale consiste in una prova globale dell’ipotesi nulla che i tre regimi di corticosteroidi non differiscono uno dall’altro relativamente ad ognuna delle tre variabili, mentre l’ipotesi alternativa è che ci siano differenze (nella stessa direzione) per tutte e tre le variabili.
Le analisi prevedono tre confronti a coppie tra i tre regimi di trattamento utilizzando le statistiche OLS (ordinary least-squares) di O’Brien, ognuna eseguita utilizzando un livello di significatività Bonferroni-corretto a due code di 0,017. Le analisi saranno adeguate per le covariate, vale a dire paese/regione, il tempo basale di alzarsi da sdraiato, valore basale di FVC e fascia peso iniziale.
Un campione di 90 soggetti per gruppo (279 in totale) fornirà una potenza sufficiente (80-90%) per rilevare differenze di minima rilevanza clinica tra qualsiasi due dei tre gruppi di trattamento, assumendo un tasso del 10% di ritiro dei soggetti è necessario arruolare in totale 300 soggetti (100 per gruppo).
Interim analisi sui dati di sicurezza verranno condotte periodicamente per tutta la durata del trial. Non è invece prevista un’interim analisi sugli outcome primari di efficacia in quanto il razionale per l’utilizzo del regime intermittente di corticosteroidi è che si pensa che essi riducano il peso degli effetti collaterali a breve termine ed in maniera più significativa a lungo termine. E’ quindi importante mantenere i pazienti il più a lungo possibile nel regime terapeutico a loro assegnato al fine di poter rispondere alla questione sugli effetti dei trattamenti a lungo termine.
Raccolta dei dati
Lo studio utilizzerà un sistema elettronico via web di raccolta dei dati utilizzando il sistema di clinical data management prodotto dalla eResearch Technologies (EXPeRT). Questi sistema fornisce traccia delle revisioni, meccanismi di sicurezza e capacità di firma elettronica che rispondono ai requisiti richiesti dall’FDA 21 CFR Part 11 riguardo alla raccolta di dati elettronici e firma elettronica.
Aspetti Etici
Lo studio verrà condotto in accordo alla Dichiarazione di Helsinki (Versione di Edinburgo, 2000) ed in conformità con i documenti di orientamento GCP e tutti gli altri regolamenti e linee guida relative alla realizzazione delle sperimentazioni cliniche nei paesi partecipanti.
Raccolta campioni per la Bio-banca
E’ previsto uno studio ausiliario con raccolta di campioni di sangue e siero ed invio alla Biobanca di Newcastle upon Tyne per l’estrazione di DNA e RNA per studi di Proteomica e Genomica. Per questa parte di studio verrà utilizzato un apposito Modulo informativo e di Consenso distinto dallo studio principale.